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冻干工艺培训教材(东富龙)-第三章、冻干机的结
时间:2020-07-27 11:14

  冻干工艺培训教材(东富龙)-第三章、冻干机的结构和配置_社会民生_生活休闲。冻干工艺培训教材(东富龙)-第三章、冻干机的结构和配置

  冷冻干燥技术 第三章 冻干机的结构与配置 第一节 冻干机在冻干药品生产过程中的关系 冻干机在冻干药品生产过程中的关系如下: 前处理过程 主要灭菌。 药液配置 将药品主药和辅料溶解在适当的溶剂中(注 射用水)。 药液过滤 用不同孔径的滤器对药液分级过滤,最后用 0.22μ m 的过滤器除菌过滤。 药液灌装 将已除去的药液灌注到容器中,并在容器端 口半上胶塞。 冻干 封口 在无菌环境中把半上胶塞的药液或开口托 盘(冻干原粉)移至冻干机的干燥箱内搁板 上,有的工艺的这一步也可能采用另一腔室 先进行预冻结。通过冻干机的运行,对搁板 冻结、抽真空和对搁板加热供能,使药品在 固态下,通过升华除去大部分的水分。然后 加热蒸发解吸附去除残余水分。 通过安装在干燥腔室内的液压或螺杆式升 降装置全压塞(小瓶冻干)。 后处理 对托盘中块状粉进行粉碎、过筛、装桶、加 内塞(托盘冻干)。 由此可见,冻干机是冻干生产过程中的主要工艺装备,制品中的水分由它来去除。 制品在冻干腔室内的无菌状态下完成干燥、解吸附除去水分和全压塞等操作。 26 第三章 冻干机的结构与配置 第二节 冻干设备的系统组成 产品的冷冻干燥需要在一定装置中进行,这个装置叫做真空冷冻干燥机,简称冻 干机。冻干机主要由制冷系统、真空系统、循环系统、液压系统、控制系统、CIP/SIP 系统及箱体等组成。 一、制冷系统 制冷系统在冻干设备中最为重要,被称 为“冻干机的心脏”。制冷系统由制冷压缩机、 冷凝器、蒸发器和热力膨胀阀所构成,主要是 为干燥箱内制品前期预冻供给冷量;以及为后 期冷阱盘管捕集升华水汽供给冷量。 冷冻干燥过程中常常要求温度达到-50℃ 以下,因此在中、大型冷冻干燥机 中常采用 两级压缩进行制冷。主机选用活塞式单机双级 图 3-1 制冷系统 压缩机,每套压缩机都有独立的制冷循环系统,通过板式交换器或冷凝盘管,分别服 务于板层和冷凝器。根据控制系统的运行逻辑,压缩机可以独立制冷板层或制冷冷凝 器。 制冷机组应有足够大的制冷量储备,能应付绝大多数制冷异常的情况,即使满负 荷工作时,也不至于达到系统极限。 在制冷系统中,除装有显示的高、中、低压、油压力表外,还装有各种压力控制 器。当压力出现时,相应压力继电器及时动作,保护压缩机;当控制电源接通后,低 压压力超过低压压力控制器的设定值时,压缩机自动收液。电磁阀是用作在压缩机停 车时切断高压液体之用,以免压缩机停车后大量液体进入蒸发器,当压缩机再次启动 时避免液击,起到压缩机的保护作用。 冷凝器冷却靠制冷剂直接膨胀获得,每组冷凝器盘管配备一立的压缩机制冷 系统,一个测温探头分别对一组盘管进行测试。 27 冷阱 液体过滤器 冷冻干燥技术 冷媒进口 冷媒出口 板式交换器 掺冷系统 10 中间冷却器 高压高温气体 油分离器 回油管路 水冷凝器 (中压) 低压低温气体 接冷却水 压缩机 气液分离器 气体过滤器 图 3-2 制冷系统原理图 1、 制冷剂、载冷剂 制冷系统中的工作介质称为制冷剂,它是一种特殊液体,其沸点低,在低温下极 易蒸发,当它在蒸发时吸收了周围的热量,使周围物体的温度降低;然后这种液体的 蒸汽经压缩成为高温、高压汽体,在冷凝器中冷却变成液体,再将该液体降压节流到 蒸发器中吸热,如此循环不断,便能使蒸发部位的温度不断降低,这样制冷剂就把热 量从一个物体移到另一个物体上,实现了制冷的过程。 制冷剂的性质直接关系到制冷装置的制冷效果、经济性、安全性及运行管理,因 而对制冷剂性质要求的了解是不容忽视的。为了制冷系统的正常运行和提高效率,对 制冷剂有如下的要求: (1) 有高的临界温度和低的冷凝压力; (2) 液体的汽化潜热和导热系数要大,蒸汽的比容要小 (3) 沸点和凝固点要低 (4) 密度和粘度、绝热指数要小。 (5) 化学稳定性强,不与润滑剂起化学反应,对机械无腐蚀作用。 (6) 对人体无害,不易燃易爆 (7) 价格便宜 通常用的制冷剂有:氨(R717)、氟利昂 12(R12)、氟利昂 13(R13)、氟利昂 28 第三章 冻干机的结构与配置 22(R22)、共沸混合制冷剂 R500、共沸制冷剂 R502、共沸制冷剂 R503 等。 载冷剂在冻干机中是一种中间介质,亦称第二制冷剂,主要用于箱体内搁板的冷 却和加热,它将所吸收的热量传给制冷剂或吸收加热热源的热量传给搁板,提供产品 冻结时所需的冷量及产品干燥的升华热。使用载冷剂的目的是使搁板温度均匀。 对载冷剂有如下要求: 1. 在要求的工作温度范围内应是液态,凝固点要低,而沸点又要高; 2. 比热要大,导热系数要高,使在一定制冷量时流量少,功率消耗低; 3. 粘度小,密度小,可以减少在管道中的流动阻力和泵功率的消耗; 4. 化学稳定性好,在所要求的工作范围内不分解,不氧化; 5. 不腐蚀管道与设备; 6. 载冷剂应不燃烧,不爆炸,对人体无害; 7. 价格低廉,便于获得。 常用的载冷剂有:低粘度硅油、三氯乙烯、三元混合溶液(4.2.4)、8 号仪表油、 丁基二乙二醇等。 2、 制冷系统的保护 制冷系统在真空冷冻干燥中是必不可少的组成部件,冻干设备要求制冷系统长期 稳定地工作。但是冻干机的制冷系统的运行条件却十分恶劣。它既要在“满负荷”下 运行,又要在几乎没有负荷(解析干燥期)的“零负荷”下运行,且需要十几个小时 以上连续运行。“零负荷”下运行时,制冷剂蒸发量小,压缩机吸气压力低,比容大, 加之压比大,输气系数小,使制冷剂循环量很小。给系统运行带来诸多不利。因此, 冻干机的制冷系统应有“零负荷”运行的保护。目前,国内、外厂商解决这一问题的 办法有如下几种: 1)将压缩机的高温排气旁通一部份到水汽凝结器凝结盘管的进口,以增加蒸发器 的热负荷和循环量; 2)将压缩机的高温排气旁通一部份到凝结盘管的出口,以增加流过压缩机的流量; 3)共和真空采用“三重热交换器”作凝结盘管。在“零负荷”运行期,自动将加 热搁板的载冷剂旁通一部份到“三重热交换器”的载冷剂中,以增加其热负荷。 这种方式运行最平稳。 29 冷冻干燥技术 二、箱体 1、 干燥箱 干燥箱是冻干机中的重要部件之一,它的性能好坏直接影响到整个冻干机的性 能。冻干箱是一个矩形或圆桶型的,既能够制冷到-40℃左右,又可以加热到+50℃左 右的真空密闭的高、低温箱箱体。冻干箱用不锈钢制成,箱内表面粗糙度 Ra≤0.6?m, 箱体内角均为满足 GMP 条件的大圆角(R≥50mm)。箱体底面略向后方倾斜,排水 口 设 计 在 最 低 点 , 以 利 于 排 水 。 制品的冷冻干燥是在干燥箱中进行,在其内部主要 有搁置制品的搁板。搁板采用不锈钢制成,内有媒体导管分布其中,可对制品进行冷 却或加热。板层组件通过支架安装在冻干箱内,由液压活塞杆带动可上下运动, 便于进出料和清洗。最上层的一块板层为温度补偿加强板,它保证箱内所有制品 的热环境相同。 图 3-3:箱体内部结构图 图 3-4:箱体外貌全图 冻干箱可与无菌室的墙壁安装,箱门口使用特殊形状硅橡胶条密封,箱门口与冻 干箱内部有同样的光洁度。箱门的材料同样采用优质不锈钢制成,与冻干箱内部具有 同样的光洁、平整度,能与密封条紧密贴合,确保了在真空下的密封。冻干箱的箱门 的开启角度110 度,门中央装有观察窗,便于在无菌室观察制品状态。箱门中部设 有观察窗,罩有硅硼玻璃。箱门的平整性高,配有硅质单密封条的门封,箱门开 启方向为顺时针右开门(面对箱门铰链在门右侧)。冻干箱顶装有液压缸,一个箱 内 测 试 真 空 探 头 ,多 支 测 试 产 品 温 度 用 铂 电 阻 ,一 个 箱 内 测 量 压 力 的 压 力 传 感 器 , 一个放气阀,一个安全阀,CIP 和 SIP 用进水、进汽阀等。 30 第三章 冻干机的结构与配置 2、对箱体与搁板的要求 (1) 箱体 1. 箱体要有足够的强度,防止抽线. 箱体的泄漏应满足线. 箱体壁面内部直角处应有一定的圆弧半径,底面应有一定的坡度,坡向清 洗液排出口,以利于清洗液的排出。箱内应避免死角,以防清洗和消毒不 净而发生污染; 4. 若用液压装置内实现自动加塞时,搁板应能上下移动,移动时不得倾斜以 致卡死; 5. 箱内零部件布置应尽量减少升华水汽流向水汽凝结器的流动阻力。 (2) 搁板 1、 要有一定的冷却和加热速度,冷却速率一般要求为 0.1~1.5℃/min,加热速 率为 0.1~1.2℃/min; 2、 要求平整、光滑、传热性能好,以减少传热热阻和传热温差; 3、 搁板各部位的温度应均匀一致,这样才可能使制品在冻结和升华时的温度 均匀一致; 4、 搁板要有一定的强度,以便承受加塞力而不致于产生搁板弯曲。 (3) 冷阱 冷阱是一个真空密闭容器。在它内部有一个较大表面积的金属吸附面,吸附面的 温度能降到-70℃以下,并且能恒定地维持这个低温。在制冷系统中,冷阱的作用是 把冻干箱内产品升华出来的水蒸汽冻结吸附在其金属表面上。从制品中升华出来的水 蒸气能充分地凝结在与冷盘管相接触的不锈钢柱面的内表面上,从而保证冻干过程的 顺利进行。通常在捕水器捕水之前应先降温,抽真空,当冷管表面温度降至-30℃以 下,线Pa 时,再打开冷阱与干燥箱连接口阀门,冷阱结霜会比较均匀。 作为冷阱的换热器结构,主要特点为:一是要捕水,管子外表面要结上一定厚度 的霜,因此,其管间距要大于普通换热器;二是结霜之后,不可凝性气体还要通过捕 水器被真空泵抽走,实际上是个变流导能力的计算问题。 冷阱的安装位置可分为内置式和外置式两大类,内置式的冷阱安装在冻干箱内, 外置式冷阱安装在冻干箱外,两种安装各有利弊,内置式结构紧凑,占地面积小,对 31 冷冻干燥技术 水蒸气流动阻力小,有利于捕水。但它的热损失比较大,冷凝器冷表面与搁板热表面 之间温差较大,距离较近,热屏蔽难保证,如果布置得不合理,还会出现热桥,使搁 板表面温度不均匀,影响冻干产品的质量。同时,若采用周期式捕水,还会因化霜时 间而影响生产周期,使设备利用率降低,整个生产效率下降。外置式的缺点与内置式 刚好相反,且因外置式需单独制造外壳而使设备制造费用增加。目前这两种安装方式 在国内、外都在采用。 图 3-5 冷凝器 图 3-6 三重热交换冷凝器 冷阱供冷的特点是:冷负荷变化大,其最小负荷只有最大负荷的几分之一甚至十 分之一,也即在解吸干燥后期,制冷机几乎处于“零负荷”下工作;所有冷凝盘管在 冻干周期中不能停止供冷,否则会出现被凝结冰的迁移;工作温度低,时间长;每一 冻干周期均需由常温降至工作温度。 对冷阱的要求: 1、筒体要有足够的强度 2、筒体的泄漏应满足线、筒体内应有足够的捕水面积 4、便于水蒸汽的流动,但又不能产生短路; 5、冷凝器的传热表面温度应与凝华压力相适应。 三、循环系统 冷冻干燥本质上是依靠温差引起物质传递的一种工艺技术。物品首先在板层上冻 结,升华过程 开始时,水蒸汽从冻结状态的制品中升华出来,到冷阱捕捉面上重新 凝结为冰。为获得稳定的升华和 凝结,需要通过板层向制品提供热量,并从冷凝器 的 32 第三章 冻干机的结构与配置 捕捉表面去除。搁板的制冷和加热都是通过导热 油的传热来进行,为了使导热油不 断地在整个系统 中循环,在管路中要增加一个屏蔽式双体泵,使得导热流体强制循 环。循环泵一般为一个泵体两个电机,平时工作时,只有一台电机运转,假使有一台 电机工作不正常时,另外一台会及时切换上去。这样系统就有良好的备份功能,适用 性宽。在泵的出口处,一般要安装一个反映出口压力的压力表和一只压力继电器,同 时在电加热管上面加配一只超温报警继电器。 图 3-7 循环泵 循环泵压力继电器的作用 当泵起动时,PLC 自动采集泵出口压力,若没有压力,则说明此电机或者继电器 有问题,此时程序中自动打开另外一只备用电机,确保系统的正常运行。 超温报警继电器的作用 在升华阶段,当“加热控制”这个功能失效时,导热油温度达到设定值,而电加 热不会自行切断,继续加热,温度不断升高。当该温度达到超温报警继电器的设定值 上限时(一般设定为 70℃),继电器会强行切断电加热。否则电加热管的保温材料会 因温度过热而燃烧。超温报警继电器在此起到了双重保护的作用。 四、真空系统 制品中的水分只有在真空状态下才能很快升 华,达到干燥的目的。冻干机的真空系统由冻干箱、 冷凝器、真空阀门、真空泵、真空管路、真空测量 元件等部分组成。 33 图 3-8 真空泵 冷冻干燥技术 系统采用真空泵组,组成强大的抽吸能力,在干燥腔室和冷凝器形成真空,一方 面促使干燥腔室内的水份在真空状态下蒸发(升华),另一方面该真空系统在冷凝器 和干燥腔室之间形成一个真空度梯度(压力差)。使前箱水分升华后被冷凝器捕获。 真空系统的真空度应与制品的升华温度和冷凝器的温度相匹配,真空度过高 或过低都不利于升华,干燥箱的真空度应控制在设定的范围之内,其作用是可缩 短制品的升华周期,对真空度控制的前提是真空系统本身必须具有很少的泄漏率。 真空泵有足够大的功率储备,以确保达到极限真空度。 五、液压系统 液压系统是在冷冻干燥结束时,将瓶塞压入瓶口的专用设备。液压系统位于干燥 箱顶部,主要由电动机、油泵、单向阀、溢流阀、电磁阀、油箱、油缸及管道等组成。 冻干结束,液压加塞系统开始工作,在真空条件下.使上层搁板缓缓向下移动完成制 品瓶加塞任务。液压油泵站、油缸等安装在冻干箱顶部,油缸在油压泵站的驱动下使 板层在箱内上下升降,以方便进出箱体及清洁工作,油缸活塞杆下部的密封件使用 O 型硅橡胶密封,保证不会漏油而污染药品。活塞采用 YX 聚胺脂密封圈。电磁换向阀 和液压平衡阀发讯准确,不溜车,无震动。 图 3-9 液压系统 该设备具有压制力稳定、均匀,操作简便、控制灵活、方便进、出料等特点。 六、控制系统 在真空冷冻干燥设备上,人们经常要按照一定的要求启动制冷机、真空系统、打 开或关闭各种控制阀门,或者使真空室中的压力按预定值进行操作,这就是所谓的冻 干机控制。 冻干机的控制系统是整机的指挥机构。冷冻干燥的控制包括制冷机、线 第三章 冻干机的结构与配置 环泵的起、停,加热功率的控制,温度、真空度和时间的测试与控制,自动保护和报 警装置等。根据所要求自动化程度不同,对控制要求也不相同,可分为手动控制(即 按钮控制),半自动控制、全自动控制和微机控制四大类。 冷冻干燥过程对控制系统的要求 控制系统要求采用手动和自动两种方式实现对冻干机进行整个冻干过程及自动 加塞、自动消洗的控制。具体要求是: (1) 能够将冻干曲线数值存储在磁盘中,并能在计算机屏幕上进行实时显 示和历史数据显示,且支持即时打印。这些曲线包括:A:物料温度曲线;B: 板层温度曲线;C:水汽凝结器曲线;D:真空度曲线) 控制系统的测量误差:温度+1.0℃,线Pa.产品最终含水量+1% (3) 该系统能根据不同的产品设定或修改药品冻干曲线,在冻干过程中通过调节 加热板的温度、供热量、箱体真空度、水汽凝结器的温度使物料跟踪设定曲 线) 对水汽凝结器的温度进行设定.通过控制制冷机能量调节器来跟踪设定温度; (5) 对箱体内真空度能够设定,并通过微动阀来调节所要求的线) 故障报警及处理,包括真空机组启动压力,冻干过程中真空度超过设定值的 报警和有关数据显示; (7) 药品的自动加塞:在药品和生物制品出箱前进行自动加塞密封处理,保证产 品的洁净和冷冻状态,提高冻于制品的质量; (8) 前后批量生产之间的消毒:为了防止交叉污染,在两批量生产之间进行在位 自动消毒.要求达到GMP标准。 利用程序控制仪编制程序,与其它仪表相配合,控制整个冻干过程,直到冻干结 束自动停车,这样的冻干机控制系统称为微处理控制系统。微处理机控制系统由可编 程序控制器(OMRON-PLC)、触摸屏、记录仪、PC 机、打印机、外围继电器,传感器等 设备组成。 35 冷冻干燥技术 现场操作 触摸屏 自动控制 远程控制 计算机 可编程 序控制器 (PLC) 模块 (温度信号) 模块 (I/O) 输入模块 输出模块 线 冻干机控制系统 打印机 模块 (线. PLC(可编程序控制器) 微处理机控制系统的核心是可编程控制器,它的输出部分主要用于控制各类阀和 驱动电机。另有一路 PID 控制输出控制干燥箱制冷阀门、加热回路的固态继电器。其 输入部分主要接收各类保护继电器的动作信号。其通讯接口用于沟通远程测量模块和 触摸屏(或计算机),进行数据交换。PLC 有 8 块模块,2 块输入模块,3 块输出模块, 2 块 A/D 转换模块,1 块与 PC 机通信的 COM06 的模块。PLC 是设备的控制中枢,负责 各组件与电控系统之间的通信工作。 2. 控制计算机(PC 机) 控制计算机用来运行自动程序,显示并记录现场的温度、压力、真空度等数据。 冻干结束打印数据做为历史档案。 3. 触摸屏(Digital) 触摸屏本身是一台计算机,因此它具有计算机的所有特征。但又不同于计算机, 36 第三章 冻干机的结构与配置 它没有固定的键盘(也可带少量按键),一般也不用鼠标,它的操作是靠按接触屏幕。 可以用形象化的图形或文字来提示按键的作用,因此操作非常简单。触摸屏主要是在 现场对冻干机进行操作,是设备的主控平台,在屏幕上可控制主机及各阀门组件。触 摸屏能运行手动或自动程序,且能记录曲线. 温度传感器 采用标准 PT-100 探头经过变送器转换成 4-20mA 信号送到 PLC。 5. 压力传感器 真空压力传感器采用电阻硅管,经仪表转换成 4-20mA 信号送到 PLC,蒸汽压力传 感器直接转换成 4~20mA 信号送到 PLC。 6. 压力继电器 系统中用于保护作用的高压、低压、油压差、水压、压缩空气压力、电子热保护 等控制器。安装于机组的底架上,包括所需的电源开关、交流接触器、热过载与系统 供电电源为三相五线V,功率根据用户的配置而定。由于系统中有 计算机的存在,因此要求用户的供电电网波动及波的干扰小。控制系统专门为冷冻干 燥机而设计,系统具有连锁保护,以防止不必要的误操作。 冻干机各个组成系统的正常工作是冻干机运行的基础。充分运用微机处理机技术 对各个组成的控制进行合理的监控是一种节能而又高效的方法。 七、在位清洗(CIP) 进行冷冻干燥的生物制品、药品注射剂是直接注射到人、畜的血液循环系统中的。 若有污染,轻者将造成感染,重者甚至危及生命,因此在生产的各个环节都要特别注 意消毒灭菌,保证产品的“无菌”要求。 冻干装置的清洗是保证医用冻干制品质量的重要手段。清洗使用的水,应符合制 药要求的规定,通常是用软水或蒸馏水作清洗剂。不能用带酸基或碱基的去污剂或清 洗剂清洗,因为不管用软化水怎样清洗,仍然可能留下微量的去污剂,这样反而增加 了腐蚀的危险或呈粉状进入制品中。清洗的效果是随清洗剂温度的升高而增加,但如 污染物中有蛋白质含量时,温度不应高于 60℃。 在线清洗系统/CIP:指系统或设备在原安装位置不作任何移动条件下的清洗工 作,它由许多喷嘴、电动控制阀门组成。带有清洗装置的冻干机在冻干箱内装有广 37 冷冻干燥技术 角式和球形喷头(如图所示),有些喷嘴是活动式的;喷头的布置要保证每一个死角 都能彻底洗干净。当一台加压泵工作时,清洗管道内通入0.15Mpa 蒸馏水或清洗水, 通过喷头作雾状喷射时,同时板层作上下运行,这样能消除箱内和板层未清洗到的残 留物质,达到清洗目的。清洗过程根据 GMP 要求设计, 清洗操作控制集成在控制系 统内,CIP 程序控制系统起动运行时间可由操作人员根据实际情况设定。在位清洗 后,在其他阀门都关闭的情况下,水环式真空泵开始进行抽空排水。 图 3-11 在线清洗系统喷头布置示意图 图 3-12 球形喷头 八、冻干机消毒方式 90 年代以后,各国医药行业纷纷贯彻新的 GMP(医药制造管理和品质管理规 则),其核心是将遵守事项改为许可必要条件,将过程检验(Process Validation) 引入生物、医药冻干,对药品在生产过程中的污染提出了较以前更高的要求。 冻干机消毒系统过去通常使用化学方法,消毒剂主要用化学试剂有:福尔马林(甲 醛)、石炭酸(苯酚)、氧化乙烯(环氧乙烷)等。它们会产生腐蚀作用,如对箱体产 生腐蚀作用,对箱门密封条、真空隔离封条、传感器导线的绝缘层及箱体等均有腐蚀 作用;还会有少量消毒剂残留在缝隙中,这些缝隙包括箱门周边,搁板升降柱周边及 真空隔离阀周边的密封间隙,与搁板相连的载冷剂软管上的缝隙,这些残留物尽管在 抽空时能基本去掉,但总有极微量的残留物存在,这将对制品品质产生不良影响。 由于化学法不稳定,每批消毒之后的效果不一定相同,而且消毒之后有残留 物在冻干箱内,残留物在冻干时有可能进入产品之中。因此贯彻 GMP 以后冻干机 的消毒系统采用蒸汽消毒,对冻干机不会产生腐蚀,也不存在残留物影响制品品质。 在发达国家,蒸汽消毒型冻干机,已成为冻干机中的主导产品,卫生部所辖六大生物 所在 80 年代末 90 年代初进口的冻干机都属蒸汽消毒型冻干机。 38 第三章 冻干机的结构与配置 据不完全统计,1980~1990 年间所生产的带 SIP 的冻干机只有 10~15%,到 1993~2000 年就高达 70%以上,并有严格的验证手段以保证灭菌的效果。我国在 1998 年以前几乎没有生产带 SIP 的冻干机,1998 年以后,东富龙、天利等公司生 产的带 SIP 的冻干机迅速猛增。 在线灭菌/SIP:指系统或设备在原安装位置不作任何移动条件下的蒸汽灭菌。蒸 汽消毒型冻干机采用在位灭菌装置 SIP(121oC 蒸汽灭菌,双氧水灭菌装置),从根 本上避免了无菌室的二次污染问题。可消毒的波纹管套有效地防止了液压油的污 染。使用蒸汽消毒的冻干机本身相当于一台高压消毒柜,冻干箱和水汽凝结器均 使用蒸汽消毒,因此它们必须不仅能耐受负压,而且要耐受正压,二者均装有安 全放气阀,为了消毒后冷却系统,大型冻干机的冻干箱和水汽凝结器均设计成双 层夹套式结构,以便用冷却水进行冷却,大型冻干机的箱门也是双层夹套式结构。 冻干机的箱门需适合耐正压,因此普遍采用像高压消毒柜那样的辐射杆式锁紧装 置,并装有安全设备,当冻干箱内处于正压和高温时,冻干箱门无法打开。 为了提高消毒效果和缩短消毒时间,消毒方式均为预真空式,因此冻干机带有一 台水环式真空泵,除抽空系统之外,还用于消毒结束后抽除水分,作为系统的干燥之 用。 为了适应蒸汽消毒的高温(最高达 138oC),冻干箱板层内的传温流体需采用耐高 温型流体。现在大都采用硅油;也有采用三氯乙烯的,但需用氮气加压,以提高沸点。 真空测量头也要求采用耐高温高压型的探头。最好使用电容式真空仪表。对于带有箱 内压塞装置的冻干机,为了达到严格消毒的目的,在液压活塞杆上应加上一个不锈钢 的波纹管套管。 现代冻干机的蒸汽消毒可以预先编制程序,全自动地进行操作。蒸汽消毒大致有 如下步骤: 1.关闭冻干箱和水汽凝结器与外界相通的阀门,关闭真空泵和水汽凝结之间的阀 门。 2.用水环式真空泵抽空系统,锁紧箱门。 3.放入蒸汽进行升温,抽空系统,重复三次。 4.在规定的温度进行保温或保压。 5.冷却干燥阶段,用水环式真空泵进行抽空,并用冷冻机降温。 39 冷冻干燥技术 第三节、设备选型指南 随着中国医药事业的蓬勃发展,许多医药企业在考虑采用冷冻干燥工艺进行药品 生产。冷冻干燥机是保证药品质量的重要设备,它的各项指标不但要符合 GMP 标准的 要求,还要保证能够长期、稳定、安全地正常运行。 不同的企业有不同的特点,所需求的冻干机类型也不尽相同。目前世界上生产冻 干机的厂家很多,如何选择适合本企业实际所需的冻干机;哪一类型的冻干机代表世 界先进水平;这无疑是一个至关重要的问题。在做出正确选择之前,企业不仅需要对 冻干机的机械性能指标了解,还要考虑到供应商的售后服务系统,零配件的供应是否 方便及时,在国内是否设有强大的技术服务队伍等等,这同样是发挥设备最佳效益的 保证。 一、 冻干机容量的选择 冻干机的容量应该根据企业生产的规模或实验的需要来选择。冻干机一般分为三 个系列:实验系列、中试及小规模生产系列,以及工业生产系列,每一个系列中又有 不同大小规模的型号。 实验室系列冻干机主要用于科研,其冻干量很小,冷凝器的结冰量每批小于 10 公斤,冻箱的板层面积小于 0.5 平方米,有些实验室型冻干机的冻干箱是钟罩型或多 歧管型的。 中试及小规模生产系列用于扩大试验及小生产之用。冷凝器的结冰量每批在 10 —40 公斤之间,真人百家。冻干箱的板层面积在 0.5—2 平方米之间。 工业生产系列的冻干机用于工业大规模生产之用。冷凝器的结冰量每批在 40— 1600 公斤之间,冻干箱的板层面积在 3—80 平方米之间。 用户应根据自己的生产量来决定需要选择哪种类型的冻干机,可以通过计算来确 定某些数据。例如每批需冻干 200 公斤(升)液体量的产品,则首先应选用冷凝器结 冰量不小于 200 公斤(升)的冻干机。然后计算出冻干箱板层的负荷面积,面积的计 算与产品的装载方法有关。使用盘装法和瓶装法面积不一定相同。盘装法充分利用了 板层的面积,而瓶装法由于瓶之间的间隙未充分利用,所需的板层面积较大。 假如使用盘装法,每盘的装载高度为 20 毫米,则 200 公斤(升)的液体所需的 40 第三章 冻干机的结构与配置 板层面积为: A(面积,m2)=V(容积,m3)/H(高度,m) 因此: A=0.2m3/0.02m=10m2 即需选用的板层面积为 10m2 的冻干机,再查一下 10m2 的冻干机的冷凝器的结冰 量是否能承受 200 公斤(升)的能力,如果满足要求,就可以选用该种型号的冻干机。 如果使用瓶装法,使用的瓶子为国产的青霉素瓶(直径为Ф 22mm,高度为 50mm).每 瓶内的装量为 5ml。 首先要计算每批所需的瓶子总量. N(瓶子数目)=V(总装量 ml)/V(每瓶的装量 ml) 因此: N=200000ml/5ml=40000 个. 然后计算冻箱的板层面积:A(面积 m2)=a(每瓶占用面积 m2)*N(总瓶数) 因此 A=(0.022*0.022)*40000=19.36m2 由于圆瓶子之间互相错开挤齐,因此实际占用面积可减少,大致可乘上一个系数 0.9。即: 19.36*0.9=17.4m2 可选用板层面积 17.4m2 的冻干机。 再查一下 17.4 平方米的冻干机的冷凝器结冰量是否符合要求,如果符合即可选 定。 有时计算的面积与实际型号的面积不完全相同,那未可以选择最接近的型号。冻 干箱板层间距离同样根据盘装或瓶装不同来确定。盘子的高度一般 为 40—50mm,再 加上 50mm 的空隙,可选为 100mm 瓶装则需根据瓶高来确定,大致为瓶子高度加 30mm 的空隙。例如上述 50mm 高的 20ml 青霉素瓶,板层距离为 50+30=80mm 高的瓶子需要 大的板层距离。 有时冻干机需要在不同时间使用不同高度的容器,则可以选用板层距离可调型的 冻干机。这种冻干机可以很方便地把二层板层合并为一层,使板层的距离比原来增大 一倍。 二、 温度和真空度的要求 冻干机板层的制冷温度范围和冷凝器温度大致有三种类型。 一种是冷冻系统采用单级制冷压缩循环,板层的制冷温度约为-35~-40℃。冷凝 41 冷冻干燥技术 器的制冷温度为-50℃左右。这种冻干机适用于一些容易冻干产品的生产。 另一种是冷冻系统采用双级制冷压缩循环,板层的制冷温度约为-45~-50℃。冷凝器 的制冷温度为-65℃左右。这种冻干机适用于大部分医药产品的冻干。 再一种是冷冻系统采用复叠式制冷循环,板层的制冷温度约为-55~-60℃。冷凝器的 制冷温度为-75℃左右。这种冻干机适用于一些特殊产品的冻干。 上述温度范围的选择是根据冻干产品的共晶点所决定的,共晶点低的产品要求板 层的制冷温度低些,冷凝器的温度也相应地低些。 此外,板层温度的均匀性,对产品质量的一致性有很大的影响,温度均匀性好, 则冻干产品质量的一致性也越好,因此宜选择使用中间流体间接制冷板层的冻干机。 这种冻干机板层为空心夹层结构,内部有许多流体通道,板层的制冷和加热均通过中 间流体的循环来实现,因此板层温度均匀一致。中间流体最好是使用对人无害、不腐 蚀设备、热稳定性好和对药品惰性低粘度硅油。 冻干机板层的加热温度最高均为 70~80℃。所有冻干机均差不多。 在空载的情况下,冻干箱的降温速度一般应在 1~2 小时之内达到指标规定的最低温度, 冷凝器应在 1 小时内达到指标规定的最低温度。 关于冻干箱的真空度,过去的观点认为真空度是越高越好,现在的观点认为真空 度应在一个合理的范围之内。真空度太高了,不利于传热,干燥速度反而下降。但无 论如何冻干箱的空载极限温度应达到 1*10-2 毫巴以上。使用中若不需要很高的真空度 时,可以通过真空度调节装置来控制真空度,使真空度控制在所需范围之内,因此真 空度调节装置是应该选用的。 冻干箱空载的抽空速度,应在半小时之内从大气压抽到 1*10-1 毫巴。2 小时内达 到 1*10-2 毫巴以上的真空度。 三、 设计制造工艺和另部件问题 冻干机的设计制造工艺与冻干机的质量和使用寿命有着直接的关系。 1. 板层的设计制造技术 为了使板层的制冷和加热温度均匀一致,目前冻干机制造厂家均采用空心夹层板 层,内部带有隔条,由传温中间流体循环在板层之中。 老式或落后的制造方法是在板层的上下二块或其中一块板上打许多孔,用塞焊法把金 42 第三章 冻干机的结构与配置 属板与隔条焊接起来,然后机加工,这种焊接方法在使用 8—10 年左右会在塞焊处渗 漏传温流体,而新式或先进的制造方法上下二块金属板不均不打孔,使用特殊的工艺 制造而成,不可能发生渗漏现象。 2. 冷凝器制冷表面的设计制造 冷凝器制冷表面目前有二种形式,一种是使用板式,另一种是使用盘管式,板层 结构在二块不锈钢板上压出管道,然后二块合并焊接而成,这种结构有很长的焊缝; 盘管式使用无缝不锈钢管制成,这种结构焊缝处很少,比较这两种形式,盘管式优于 板式,理由是:第一,冷凝器工作温度范围很大,从-70℃~+30℃(带蒸汽消毒的可 达 130℃),长期不断热胀冷缩会在焊缝处发生渗漏的可能。由于板式的有很长的焊缝, 因此板式结构比管式结构容易发生渗漏,第二,冷凝器在结冰到一定厚度之后,由于 表面一层冰霜覆盖,产生传热上的温差,虽然金属表面的温度仍很低,但冰霜表面的 温度要比金属表面高一些,这样就降低了冷凝器的效能,但另一方面,冷凝器表面结 霜之后,表面积又比原来增大,这又增加了冷凝器的效能,在相同的结冰厚度下,管 式冷凝器由于结冰后直径的不断增加,比板式冷凝器增加的表面积要大一些,由此可 见管式结构优于板式结构。 3. 关于零部件问题 冻干机除了设计制造工艺之外,每一个零部件的造型同样影响机器的质量和使用 寿命。冻干机的零部件中,以冷冻机真空泵和循环泵最为重要,因为只要进行冻干, 它们几乎一直在运转之中。 冷冻机有开式,半封闭式和会封闭之分,开式的冷冻机马达与压缩机是分开的, 利用皮带或连轴器传动,因此轴封处容易漏气,半封闭式冷冻机马达铸成一体,没有 轴封,因此减少了漏气,全封闭式把马达与压缩机完全封在一个钢筒内,杜绝了漏气 现象,一般大中型的冷冻机制成开式或半封闭式,小型的冷冻机制成全封闭式。 为了减少漏气的可能,冻干机上的冷冻机应是半封式或全封闭式的,另外为了增 加冻干机的使用可靠性,大型冻干机的冷冻机不应该是一台,应该是多立机器联 合工作,使用中一旦某台有故障时,不致损坏冻干产品。 冻干机的真空泵大都使用两种泵,一种是油封式旋转真空泵,一种是罗茨泵,又 叫机械增压泵,有些冻干机使用一台双级旋片式真空泵,即能达到真空度的要求,有 些冻干机使用一台单级油封泵加罗茨泵联合工作。两种方式使用效果基本相同。 43 冷冻干燥技术 油封式真空泵应是高速直联的泵,它体积小,抽速大,而不应是皮带传动的真空 泵,罗茨泵亦应是直联式的。而不应是皮带传动的,最好是液力传动式的,这种罗茨 泵可在大气压下与油封式真空泵同时启动。有些冻干机要求使用无油真空泵。循环泵 应该是屏蔽式的,因为它不会发生漏油现象,直联有油封,会发生漏油, 四、 其它项目的选择 制冷系统设备的选用,其型式应根据所采用的制冷工质、冷量大小、环境条件和 使用场合等综合考虑进行选择;其主要尺寸则须通过热力计算和传热计算来确定。 1、 冷凝器的形式 冻干机的冷凝器形式有外置式和内置式二种, 外置式冷凝器与冻干箱是二个互相独立的部分,它们之间通过一个带有隔离阀的 大口径通道相连,这种结构的优点是:冻干箱和冷凝器相距较远,二者的温度不会互 相影响,进箱和出箱时冻干箱和冷凝器可以关闭阀门而互相隔离,冻干箱进行预冻和 出箱,冷凝器进行化霜均可单独进行,不会互相影响,节省了整个生产周期的时间, 缺点是投资成本高些,占地面积大些。 内置式的冷凝器把吸附升华水蒸气的盘管或金属放置在冻干箱内,冻干箱和冷凝 器合为一体,其优点是升华通道很近,水蒸汽流动阻力小,制造成本低,占地面积小, 缺点是由于冷凝的制冷表面与放产品的板层之间距离较小,在温度上互相有些影响, 冻干结束出箱时冷凝器仍需继续制冷,否则冷凝器表面的冰会溶化,冻干箱内不断滴 水,影响产品残余水份的含量,冷凝器化霜时,冻干箱不能进行预冻,影响下一批进 箱时间,延长了整个生产周期。 用户可以根据具体情况来选择冷凝器的形式。 2、 关于 GMP 标准 药品的生产符合 GMP 的要求,根据这个要求,冻干箱,板层,冷凝器及吸附水蒸 气的表面均需用不锈钢制造,冻干箱的箱门应开向洁净区,冻干机的构造应利于把洁 净区和机器房封闭隔离,一些重要药品的生产还要求冻干箱和冷凝器用蒸气进行灭 菌。 上述要求在订货时就需事先说明,以便制造厂按用户的要求进行制造。 带蒸汽灭菌的冻干机造价较高,因此价格贵,而且应使用洁净蒸汽灭菌,用户应 44 第三章 冻干机的结构与配置 根据长远的利益考虑作出决定。 3、 关于箱内压塞装置 目前国内外的冻干机均可带箱内压塞装置,这种装置有三种功能。 第一是用于小瓶冻干后在箱内整箱压塞,小瓶上的塞子是带有缺口的特殊塞子,在分 装之后立即放在每个瓶口上,由于塞子带有缺口,并不影响升华干燥,而在冻干结束 时可以在真空状态下压塞,亦可以充氮压塞,既减少了生产工艺环节,又减少了产品 的污染机会。 第二是有利于产品的进箱和出箱,特别对于大型的冻干机,进箱时把板层降下, 先进上层,然后,边进边升;出箱时先出下层,然后边降边出,避免了使用凳子或梯 子进出箱,当然活塞杆应该是设计在箱顶上的才有这种功能,有些制造厂把活塞设计 在箱底部的就无此功能。第三利于冻干箱内的清洗工作,由于板层能升降,冻干箱内 各处就容易接近,利于清洗。 根据 GMP 的要求,活塞杆应是采用不锈钢制造的,有些带有蒸汽灭菌的冻干机在活塞 杆上还带有不锈钢波纹管的护套,以确保冻干箱内严格灭菌。 4、 冻干机的自动控制系统。 许多冻干机带有自动控制系统,并同时兼备有手动控制功能,但自动控制的方式 上各制造厂之间有很大的差别,用户必须弄清楚。 所谓冻干机的自动控制应该包括二个部分,一是冻干机的各设备按冻干工艺要求在规 定的时间自动走停,二是冻干箱板层温度按冻干曲线要求自动跟踪,整个冻干进程不 需要人工操作,当然如果需要也可人工干预。 但有些冻干机的自动控制是不完全的,仅能自动跟踪冻干曲线,其余部分需人工操作。 有些冻干机的自动控制仅能到冻干结束,冻干结束之后的箱内压塞、冷凝器除霜 以及蒸汽消毒不能自动进行,需要人工操作,特别是蒸汽消毒部分,因涉及到许多阀 门控制,人工操作比较麻烦,应该选择自动消毒程序的冻干机。 有些冻干机的自动控制是使用专用微机,操作、编程方便,显示的语言是冻干专用语 言,还带有荧光屏,打印机和软盘,能同时储存几十个冻程序,每个程序内容可显示, 整个程序内容可由打印机打出。而有冻干机的自动控制使用的是一种仪表,操作、编 程均较麻烦,可储存的冻干程序也较少。 记录仪表对冻机来说也是一个很重要的仪器,它能把整个冻干的实际过程线 冷冻干燥技术 下来,以便日后存查,记录仪表大都采用多点记录仪,它既能打点,又能直接进行文 字记录,还有数字显示系统。 用户应了解清楚之后,根据具体情况选订。 5、 中间取样装置,共晶点测定装置,自动进出箱装置和冷却水装置, 有些厂家的冻干机可以安装中间取样装置,在冻干机过程中不破坏真空的情况下 取出样品进行观察和测试,以决定冻干工艺。 有些厂家的冻干机配备有共晶点测定装置,可以在预冻过程中测知产品的共晶 点,在升华过程中监视产品是否发生熔化。 有些厂家的冻干机可以配备自动进箱和出箱的装置,以减轻营劳动力,并保证产 品不被污染, 有些中小型的冻机,用风冷不合适,配上冷却塔循环又麻烦,则可以配备冷却水 循环装置,这种装置内部装有水泵,水箱和冷冻机,它可与冻干机需要冷却水的部份 构成循环,由冷冻机维持所要求的水温。 46

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