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j9东富龙_2007_冻干技术与冻干机pdf
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  上海上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻干技术与冻干机 冻干技术与冻干机 上海东富龙科技有限公司 上海上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术主要内容 上海上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术目前随着冻干技术和冻干机技术的不断 发展,冻干在无菌制剂的发展过程中被越 来越广泛的应用。在整个冻干无菌制剂的 的流程中,冻干工艺是其中最关键的工 艺,冻干机是其中最关键的核心装备。冻 干过程是一个工艺过程,如何做好冻干制 品,集中体现在冻干技术和冻干机技术。 上海上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻干技术 冻干工艺与产品质量的关系1)处方 2)冻干工艺曲线 上海上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻结真空干燥技术的应用 医药行业抗菌素,抗毒素,干扰素,细菌,病毒,疫苗,血制 品,诊断制剂,酶制剂,维生素,激素,培养基,中药 制剂等; 在无菌制药中主要分:原料药,针剂和片剂冻干 制作用于光学显微镜、电子扫描和透射显微镜的小组织片。 其他领域的应用如:化工、宇航、军队、登山、航海、探险等 上海上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术基因工程 注射用人生长激素 上海上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术血制品 上海上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 乙肝疫苗水痘疫苗 上海上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术化学药品 尿激酶.10. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术抗菌素 头孢哌酮钠 .11. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术天然药 .12. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术预灌针制品 .13. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻干片剂 .14. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 这种剂型的药物,在舌下5~10秒钟内即可崩解并释药,然后通过口腔黏膜吸收,通过胃前黏膜,进入上腔静 脉,5~15分钟左右达到血药浓度。这样吸收的药物起效 快,生物利用度高,同时可以避免胃酸降解和肝首过效应。 由于使用方便,不需要用水冲服,药物入口就崩解并被 吸收,在临床使用上,可以不用再担心中风患者吞咽困难、 易恶心呕吐的患者难以口服用药;不用再担心病人抗拒服药 和偷吐药物;更重要的是,可以帮助解决儿童服用药物时顺 应性差的问题。 .15. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 .16.上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 线. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻干技术 只有充分了解了冻干技术,才能最 经济地做出高质量的冻干产品 .18. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻结真空干燥原理 冻结真空干燥(以下简称冻干)是一个稳定化的物质干燥过程。是指将含水的物质,先冻结成固态,而后 在一定的真空度情况下,使其中的水分从固态直接升 华变成气态,以除去水分而保存物质的方法。 .19. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术原料、赋形剂的称量 原料、赋形剂的溶解 除菌过滤无菌灌装 半加塞 装入冻干机真空冷冻干燥 过滤器过滤器 西林瓶 传送装袋 贮存 胶塞填充 传送 质量控制Class 铝盖填充Cla Class .20.上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 三相图三相图 .21. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术不同温度时水蒸汽的压力 温度 压力 温度 压力 60 19870 61050 12663 -5 12 45 9560 -10 259 40 7350 -15 186 35 5610 -20 103 30 4230 -25 60.6 25 3170 -30 38.0 20 2330 -40 12.9 15 1700 -50 3.99 10 1220 -60 1.07 869-70 0.26 .22. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术真空冷冻干燥依据的基本概念 真空冷冻干燥法是液态固态气态的过程。在 冻干过程中,溶质颗粒之间的“液态桥”已被冻 成“固态桥”,j9,两颗粒间的相对位置已经被固定 下来,并且两颗粒之间不存在气液界面的表面张 力。随着溶剂的不断升华,“固桥”不断减少, 但两颗粒之间的相对位置已不再发生变化,直至 “固态桥”完全消失 .23. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术脱水 升华 无水 溶质 (共晶体) 冰晶体 液体 制品冻干过程的物理变化 .24. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术Temp:-50 =4Pa流动阻力P 103PaΔP:冻干的推动力 制品冻结真空干燥蒸发过程模型图.25. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻结 晶体生长 真空干燥 干燥结束 适当加热 适当加热 过度加热 过度加热 过度加热 溶液 固体 升华 药品 升华升华 熔解 熔解 熔解 熔解 成型 成型 制品冻干状态模型图 .26. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻干过程中关键的概念 共晶温度: 几种物质组成的混合溶液,在冻结过程中,开始 时某些组分结晶析出,使剩下的溶液浓度发生变 化。当达到某一温度或温度区域时,其液态和所 形成的固态中的组分完全相同,这时的溶液称为 共晶溶液,这时的温度或温度区间称为该溶液的 共晶点或共晶区,也称为完全固化温度,它是产 品在冷却过程中从液态结束转向固态的最高温 度。共晶温度为冻干过程中预冻应达到的最高温 度,一般预冻过程应低于其共晶温度10-20。 .27. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻干显微镜 .28. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术共溶温度: 固态混合溶液在升温熔化过程中,当达到某一温 度时,固体中开始出现液态,此温度称为溶液的 共溶点,或称开始溶化温度。它是产品升温过程 中从固态开始出现液态的最低温度。在一次干燥 中物料冻结层温度一定要低于共溶点。 冻干过程中关键的概念 .29. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术塌陷温度: 冻干时物料中的冰晶消失,原先为冰晶所占据的 空间成为空穴,因此冻干层呈多孔蜂窝状海绵体 结构。此结构与温度有关。当蜂窝状结构体的固 体基质温度较高时,其刚性降低。当温度达到某 一临界值时,固体基质的刚性不足以维持蜂窝状 结构,空穴的固形物基质壁将发生塌陷,原先蒸 汽扩散的通道被封闭,此临界温度称为冻干物料 的崩解温度或塌陷温度。 冻干制品在干燥过程中关键的概念 .30. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术Collapse Temp.(崩解温度) .31. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术崩解现象 .32. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术做好冻干产品的三个关键要素 1.处方 确定处方是最关键的步骤。 溶液的组成直接关系到冷冻、升华等步骤的实施。 处方包括:活性成分; 赋形剂、保护剂; 工艺用水; .33. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术从冻干后脂质体照片可以看出,以葡萄糖作赋形剂的冻干脂质体发生起 泡和体积膨胀现象,外观很差;以蔗糖和甘露醇作赋形剂的冻干脂质体 发生轻微收缩;而以海藻糖作赋形剂的冻干脂质体体积不变,外观较 .34.上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻干保护剂 为了使某些制剂能够成功地进行冻干, 或者改善冻干产品的溶解性和稳定性,或 使冻干产品有美观的形状等,需要在液体 制剂中加入一些附加物质,他们就是保护 剂,有时也叫填充物,赋形剂,缓冲物,基础 物等。保护剂对冻干制品必须是化学惰 .35.上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻干保护剂的作用 1,作为微生物的培养介质 2,增加冻干制剂的浓度 3,减少制品在冷冻或升华是受到损害 4,提高制品的崩解温度 5,提高制品的共晶点 6,改进产品储存的稳定性,提高储存温度 7,可以消除自由基,增加冻干产品的稳定性 .36. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术制品处方设计考虑 1,药物处方设计的一般考虑:药物物理化学性质的 测定、药物的溶解性、药物的化学稳定性和生物学 稳定性、注射剂的安全性和渗透压的调节。 2,冻干处方设计的考虑:应增加的因素为共晶点、 冻结温度、共熔点、玻璃化转变温度。 总之,冻干药品处方是药品进行冷冻干燥工艺 的基础,一个优良的处方可以减少冻干过程对药品 活性的影响,增加药品的储存周期。可以保证冻干 过程的顺利进行。再经过冻干参数的调整,可以缩 短冻干工艺周期,降低能耗,提高生产效率。 .37. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 线.好的冻干工艺曲线 搁板的温度 冷凝器的温度 冻干箱的真空度 除了以上几个要素外,冻干工艺曲线从深 层次讲还跟制品过冷的程度,结晶的程 度;崩解温度或共晶温度;溶液的结晶 热;共熔点等因素有关。 做好冻干产品的三个关键要素 .38. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冷凝器 +40+20 -20-40 -60 1000100 10 1010 -1 -2 About hoursAbout hoursAbout hours将溶液中的自由 水冻结成固态。 将冻结后的产品进行加热,其冰晶就 会升华成水蒸汽逸出而使产品脱水干 燥。一次干燥去除了90 %~95 除去干燥物质中极性基团上吸附的水分。残留 了3%~0.5%的水分。 使产品中的含水量 保持均 冻结线. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻干制品升华速度与时间对应图 25% 的时间就可升华掉50% 的水份 .40. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术一个好的冻干工艺应是个性化的,具有 产品质量稳定、时间短、能耗低的特征。 在冻干工艺研究中,应用化学、分子学的 观点去观察问题,用机械、电子、计算机 的方法去控制问题。 要不断去优化冻干工艺曲线. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 线.好的冻干机 满足GMP、cGMP、FDA等要求; 性能卓越,稳定性好; 技术先进,能量随意调节; 重演性强; 做好冻干产品的三个关键要素 .42. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻干过程的三个重要阶段 升华干燥阶段(第一干燥阶段)Pc 干燥箱真空度 搁板温度Tp 产品温度 解吸干燥阶段(第二干燥阶段) Pc 干燥箱真空度 Tp 产品温度 .43. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 预冻的目的是为了固定产品,以便在一定的真空度下进行升华。如果产品没有冻实,则抽真空时 产品会沸腾并冒出瓶外;如果产品温度冻得过 低,则不仅是浪费了能源和时间,而且还会降低 某些产品的存活率。 因此预冻之前应该确定三个因素。一是预冻的速 度,二是预冻的最低温度,三是预冻的时间。 .44. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术制品的冻结 冻干制品升华前,必须冻结到一定的温度,这 个温度应设在制品的共晶点以下10~20左右,如不 经过预冻直接抽真空,当压力降到一定程度时,液 体就会被抽去。这种情况也叫蒸发,这种蒸汽叫做 不饱和蒸汽,如果制品冻结不实而抽真空,液体中 的气体迅速逸出而引起“沸腾”的现象。制品如在 “沸腾”中冻结,有部分可能逸出瓶外,引起药物 损失或使制品表面凹凸不平。由此可见,共熔点的 温度是保证产品正常干燥的最安全的温度,只能比 它低,不能高于共熔点温度。 .45. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术制品冻结方法 低温快冻低温快冻(10~15/分)对于保证质量有利,形 成的微结晶,得到的制品外观好,溶解速度也 快,但形成微结晶则不利于加快冻干速度。 低温慢冻低温慢冻(1/分)形成粗结晶,对提高冻干效 率有利,但是慢冻一般对制品质量,特别是含活 性的酶类或活菌活病毒等的存活率极为不利。 对于合成药物,快冻和慢冻的要求不是严格的,此两种方法均可。 任何制品在冻干过程中,冻结是最基本的,如果冻结不好,那么对升温干燥就没有保障。 .46. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术不同冷却速度下晶体的大小 .47. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 线. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 线.病毒、无机物:正常冷冻,0.5C ~1.0C /min; 3.各种细胞: 相对快冻,1.0C ~3.0C /min; .49. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术细胞冻结的损伤机理 溶质损伤说 Lovelock认为细胞的损伤是因为冻结使细胞脱水、电解质浓度 增加,细胞长时间置于高浓度溶液中,造成细胞膜类脂蛋白复合体 的破坏和膜的分解。 机械损伤说 这种假说认为,冰晶在胞内形成,由于其体积比原来增大9- 10%,在胞内、外形成冰晶的瞬间,挤压细胞膜的薄弱部分使之破 裂,或冰晶在胞内生长时晶尖穿破膜壁导致细胞死亡。 两因素假说 认为造成冷冻损伤有两个独立的因素:一是过快的冷却形成胞 内冰,造成膜的机械损伤,且冷却速率越快损伤也越大;另一是慢 速冷却时,胞外结冰而胞内尚未结冰,胞内的水分子会在水蒸汽分 压差推动下,渗透到胞外冻结,造成胞内外溶质浓缩,而产生溶质 损伤,且冷却速率越慢,其损害也越大。 .50. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术升华干燥阶段(第一干燥阶段) 热量从搁板通过玻璃瓶或托盘传送转换到冻结冰晶体内,并传导至制品的表面; 冰晶体升华过程产生的水蒸气通过制品枝状孔隙(已干燥层通道)跑到制品表面; 水蒸气在真空冷凝器中凝结成冰。.51. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 一次升华法:一般适用制品的共晶点要在-10~-20左右,以及结构单一,粘度、浓度均不高,装置在10mm厚度或15mm 厚度。只要将制品的温度降低到其共晶点以下-10~-21 即可加热升华,在加热升华过程中需控制好升温的速度,可 保证制品干燥成功。 反复预冻升华法:某些共晶点较低的制品,即使很低的温度下也不能达到完全冻结。外观看好象已经完全冻结,但在升 华过程中,往往冻块软化,产生气泡,并在制品表面形成粘 稠状网状结构,影响升华干燥的进行,如蜂蜜、王浆等其物 质结构比较复杂,又粘稠的制品往往不易冻结,在升华中出 现上述情况。可采用反复预冻方法来解决。应用此种方法, 可提高冻干效率,也改善了制品的质量,缩短冻干周期。 分格冻结升华法:在冻干中如用大盘子装制品,而且厚度较厚或浓度过高等,在升华时,底面的水蒸汽无法利用逸出, 使全部冻块变形而脱开盘底,可将装制品的盘子进行分格, 同时提高热传导效率。 冻结升华的几种方法 .52. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术解析干燥阶段(第二干燥阶段) 为了达到良好干燥状态,必须进行二次干燥,目的是进一步去除制品中残留的水份。药品水份含量以低于或接近于 2%较为理想,一般制品的水份不应超过3%。二次干燥所需 的时间由制品中水份的残留量来决定。二次干燥过程中, 在确保制品热力学稳定性的条件下,应尽量提高产品的温 度,降低冻干箱的真空度,以缩短二次干燥的时间。 需要精确的温度监控装置,并确定二次干燥的终点,干燥时间过长将导致能源浪费、成本升高的不良后果。从另一 个方面看,如果二次干燥的温度偏低,冻干箱真空度偏 高,干燥速度会很慢,当二次干燥时间过短时,又会使产 品水分含量超标。 .53. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术药品冻干粉针注射剂的质量要求 降压物质.54. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻干制品不合格现象 1.产品抽空时有喷发现象:这是由于产品还没有 冻实时就抽真空的缘故,预冻温度还没有低于 共晶点温度,或者已低于共晶点温度,但时间 还不够,产品的冻结还未完成。解决方法是降 低预冻温度和延长预冻时间。 2.产品有干缩和鼓泡现象:这是由于在升华干燥 过程中出现了局部熔化,由液体蒸发为汽体, 造成体积缩小,或者干燥产品溶入液体之中, 造成体积缩小,严重的熔化会产生鼓泡现象, 原因是加热太高或局部真空不良使产品温度超 过了共晶点或崩解点温度。解决方法是降低加 热温度和提高冻干箱的真空度,应控制产品温 度,使它低于共晶点或崩解点温度5。 .55. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻干制品不合格现象(续) 3.无固定形状:这是由于产品中的干物质太少,产品浓 度太低,没有形成骨架,甚至已干燥的产品被升华汽 流带到容器的外边。解决方法是增加产品浓度或添加 赋形剂。 4.产品未干完:产品中还有冻结冰存在时就结束冻干, 出箱后冻结部分熔化成液体,少量的液体被干燥产品 吸走,形成一个“空缺”,液体量大时,干燥产品全部 溶解到液体之中,成为浓缩的液体。这种产品出箱时 若触摸容器的底部,有冰凉的感觉,即使看起来产品 良好,但残水含量也不会合格。解决方法是增加热量 供应,提高板层温度或采用真空调节,也可能是干燥 时间不够,需要延长升华干燥或解吸干燥的时间。 .56. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻干制品不合格现象(续) 5.产品颜色不均匀:产品有结晶花纹,这是由于冷冻速 率缓慢引起的,解决方法是提高冷冻速率,不在0 左在的温度停留,使产品冻结成较小的晶体。有时产 品中能看到一圈颜色较深的分层线,这往往是升华中 短时间真空不良造成的,短暂停电会产生这种 6.产品上层好,下层不好:升华阶段尚未结束,提前进 入解吸阶段,这等于提前升高板层温度,结果下层产 品受热过多而熔化,解决方法是延长升华阶段的时 间;有些产品由于装载厚度太大,或干燥产品的阻力 太大,当产品干燥到下层时,升华阻力增加,局部真 空变坏也会引起下层产品的熔化。解决方法是降低板 层温度和提高冻干箱的线. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻干制品不合格现象(续) 7.产品上层不好,下层好:冷冻时产品表面形成 不透气的玻璃样结构,但未做回热处理,升华 开始不久产品升温,部分产品发生熔化收缩, 产品的收缩使表层破裂,因此下层的升华能正 常进行。解决方法是预冻时做回热处理 8.产品水分不合格:解吸阶段的时间不够,或者 解吸干燥时没有采用真空调节,或用了真空调 节,但产品到达最高许可温度后未恢复高真 空。解决方法是延长解吸干燥的时间,使用真 空调节并在产品到达最高许可温度后恢复高线.上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻干制品不合格现象(续) 9.产品溶解性差:产品干燥过程中有蒸发现象发生,产 品发生局部浓缩,例如产品内部有夹心的硬块,它是 在升华中发生熔化,产生蒸发干燥,产品浓缩造成 的。解决方法是适当降低板层温度,提高冻干箱的真 空度,或延长升华干燥的时间。 10.产品失真空:真空压塞时,瓶内真空良好,但贮存后 不久即失真空,可能是瓶塞不配套或铝帽压得太松, 漏气而失真空,解决方法是更换瓶塞或调整压铝帽的 松紧度;也可能是产品含水量太高,由水蒸汽压力引 起的失真空,解决方法是延长解吸阶段的时间。另外 还有一个与冻干曲线无关而影响产品的质量问题,由 于冻干箱内渗漏硅油或液压 .59. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻干机技术 国际上最新冻干机技术发展趋势.60. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻干机技术 冻干机不是零部件的完美堆砌,而是 冻干技术和无菌技术的线. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术Lyophilizer Construction---冻干机构造 Condense-冷阱 Refrigeration System ---制冷系统 SIP CIPHydraulic-液压 Circulation System ---循环系统 Control System ---控制系统 Vacuum System ---真空系统 Shelves-板层 Chamber-干燥箱 .62. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术无菌制药工艺对冻干机的要求 1)提供并维持一个洁净和无任何微生物污 染的环境; 2)系统要有足够的制冷能力,可以按已确 定的冻结要求来冻结产品; 3)有维持整个干燥周期中所需要的搁板温 度,冻干箱内的线. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻干机和冷凝器的一些技术要求 1,设计制造标准:符合GB 或ASME或PED 2,形状: 长方形或卧式圆筒形 3,材料: 316L 4,表面粗糙度:0.5μm 5,设计压力: 2.0 BarG 或3.0 BarA (带蒸汽灭菌 的冻干机) .64. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术板层: 材料:316L 平整度:0.5mm/m 降温速率:60 分(20~-40,空载) 最低温度:-55 加温速率:1~1.5/min 最高温度:80 板层温差:加热1,制冷1.5 负荷能力:20 kg/m 1.0kgf/cm 11.抽空时间: 30 分(大气到0.1 mbar) 12. 极限线. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 设计制造标准:符合GB 或ASME或PED 形状:矩形、立式或卧式圆筒形 材料:316L 设计压力:2.0 BarG 或3.0 BarA (带蒸汽灭菌的冻干机) 盘管材料:316L 凝冰能力:板层平方米20 kg 凝冰厚度:平均约10~15 mm 10. 降温速率: 30 分(20~-40) 11. 最低温度: -75 12. 抽空时间: 30 分(大气到0.1 mbar) 13. 极限线. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻干机控制系统 输出模块 输入模块 控制室操作 现场操作 真空 压力 温度 信号 PLC INTERNET 远程监控 冻干机 打印机 .67. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术控制系统必须满足以下要求: 以国际电工协会GAMP4为指导来满足美国法规21CFRPart 11的要求 电子.68. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 线? CFR(Code FederalRegulations)是美国联邦政府对于各种 事务所定的规范,其中Title 21 Food Drugs,PART 11 Electronic records; electronic signatures 是规范电子记录的 完整性及追溯性,其主要內容可可归纳为下列四点: IdentificationComponents 密码保护 Audittrail function trackingrecords 电子记录可追溯性 Electronicsignature recordintegrity 电子记录完整性 Electronicrecords PDFformat systems 电子记录的格式不可更改,比如PDF文件 .69. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术电子记录;电子签名定义 密封系统指在一个环境中系统接触受到该系统中电子记录负责人的监控。 电子记录指任何文本,图表,数据,音频,示意图或其它数字格式形式的信息组合,由计算机系 统创建,修改,保存,存档,退回或分配。 电子签名指任何个人执行,采用或授权的符号或一系列符号的计算机数据编辑,在法律上有等同 于个人书面签名的效力。 .70. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术电子记录;电子签名定义 书面签名是指一个人的手写名字或由个人手写 的法律标记,可以永久用来鉴定一个文件。用手 写或标记工具如钢笔或铁笔的签字行为是受保护 的。传统应用于纸张的手写签名或法律标记也可 以运用在其它可记录名字或标记的装置上。 开放系统指在一个环境中,系统接触不受该系 统电子记录负责人的监控 .71. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术无菌药品生产工艺环境洁净度要求 无菌药品生产工艺环境洁净度要求 关键区(高风险区) 有风速及气流组织要求;风速:垂直0.35m/ 水平0.4m/s,层流 我国GMP规范只有局部层流,没有B级标准,级别标准在概念上是清楚的。检测状态目前为静态检测,与国际上通常将制品的质量与洁净 度相结合的动态检测水平相比,存在明显的差距; 从上表可以看出两者的分类等级非常的接近,只是在B类等级上欧洲的标准比美国的更严格些。 等级 3,5003,500 350,000 3,500,000 欧洲GMP 等级 100 1000 10000 100000 0.5 3,500动态 3,5000 静态 350,000 3,500,000 美国USA FS209 3,500350,000 3,500,000 10,500,000 等级 100 10000 100000 300000 中国98版GMP .72. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻干设备采用的无菌控制技术 冻干设备采用的无菌控制技术 place)在位清洗; place)在位灭菌; 无菌隔离系统。.73. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术干燥箱内异物污染防止的措施 作为外因性异物的污染对策: 1)对冻干箱内材料的真空气体放出特性的严格选择; 2)对液压活塞油的严格选择; 3)对真空泵油的逆扩散, 采用干式线. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术在SIP、j9CIP和真空下的状态,此种结构的密封条是专门设计的, 它可以有效的防止在SIP、CIP时在密封圈处的集水 Under SIP VacuumCondition Special-Designed Gasket Effectively Prevent Water Gathering Around Gasket Door Chamber Latch Cylinder .75. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻干机的清洗 1.干燥箱里面部材与药液间接接触 2.干燥箱内有板层、金属软管、喷头、液压 活塞等许多难以清洗的零部件 对制品的污染在放气时带入可能性大4.在位清洗的意义在于自动化进行验证记录 .76. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻干机的清洗验证的取样方式 1.清洁后设备的目检 2.化学取样 1)棉签取样 2)冲洗溶剂取样 3)最终清洗水取样 3.微生物取样 1)棉签取样 2)最终清洗水取样 .77. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术CIP---在位清洗 .78. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻干机在位灭菌(SIP) 药品生产有严格的要求,其中无菌特别重 要,冻干机是直接接触药品的制药机械,因此应 对冻干箱进行灭菌工作。灭菌主要有二种方法, 即物理灭菌法和化学灭菌法,一些老式的冻干机 大都采用化学灭菌法,例如利用酒精,甲醛,乳 酸和环氧乙烷等;新型的冻干机也有使用双氧水 (VHP)的灭菌方法,但也是化学法;由于化学 灭菌法有残留物会对药品产生影响,不适宜在冻 干机上应用,所以现代冻干机采用物理灭菌法中 的高压蒸汽灭菌,因为此法灭菌彻底,无任何影 响药品的残留物。 .79. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术冻干机灭菌方法: 1.蒸汽灭菌 2.VHP双氧水灭菌 3.VOP臭氧灭菌 EO环氧乙烷灭菌.80. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术在制作CIP、 SIP管路时,采 用自动管焊机、 内窥镜等设备, 以保证焊接管道 的洁净,并且实 施过程均有记 录,便于追溯。 .81. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术Endoscope Inspection ---内窥镜检测 Orbitally Welded ---自动焊接 .82. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 线 Vent filter system ISO 13408 20.11 Vent filter system ISO 13408 gasfiltration system shall vacuumwhile maintaining lyophilizer integrity. 必须使用气体过滤器系统在维持冻干机的完整性时 破坏线 filtersystem shall allowsterilization. 过滤器必须设计成能够经得起灭菌. Note 72 Filter integrity should testedafter each lyophilization cycle. 过滤器的完整性必须在每一个冻干周期之后进行试验. Note 74 Sterilization testingshould preferably place”,when possible, avoidaseptic exchange filters.可能的话,应当实施在位灭菌与完整性试验. .83. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术放气过滤器在位灭菌及完整性试验 放气过滤器在位灭菌及完整性试验 .84. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术压塞工程 关于液压活塞杆表面的无菌 性确认,作为一种方法,采用 波纹管隔离法,即在活塞杆 上套一可伸缩的不锈钢波纹 管,将杆与干燥箱内腔隔离。 .85. 上海 上海东富龙科技有限公司 东富龙科技有限公司 2007 2007年 月1010日 真空冷冻干燥技术泄漏试验

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